Si le début du règne du jeune Carlos I – il n'était âgé que de seize ans – ne provoqua pas en Espagne un enthousiasme général et fut assombri par des révoltes internes violemment réprimées (Comunidades de Castille et Germanías de Valence), peu à peu l'influence bourguignonne et flamande qui envahit le gouvernement péninsulaire s'estompa. Carlos I, élevé à la dignité impériale en 1519, s'employa à organiser de manière harmonieuse les domaines différents dont il avait hérité ; il n'y réussit pas toujours. L'Espagne, base essentielle de l'Empire, si souvent sollicitée financièrement, paya un lourd tribut au prestige et à la gloire du souverain. L'or et les richesses qui commençaient à parvenir des Amériques jouèrent alors un rôle important, surtout perceptible vers la fin du règne.

Nombreuses étaient les régions d'Europe qui dépendaient de Charles Quint, dénominateur commun d'un ensemble hétéroclite. Héritier des possessions de la maison de Habsbourg, du royaume de Castille (avec ses nouvelles dépendances américaines), du royaume d'Aragon et de ses prolongements italiens, Charles Quint dut aussi consacrer une grande partie de son règne aux épineuses affaires d'une Allemagne profondément agitée par le protestantisme naissant. La rivalité avecFrançois Ier et les démêlés avec la papauté furent aussi l'occasion de nombreux conflits auxquels vinrent s'ajouter ceux que généraient les Turcs sur les frontières de l'Est, ou les Barbaresques dans le bassin méditerranéen.

. L'étendue des domaines de Charles Quint et la diversité des affaires qu'il eut à traiter permettent de comprendre aisément le grand nombre de ses voyages. L'empereur souhaitait, dans la mesure du possible, se trouver sur les théâtres d'opérations importants. La défense de son héritage – point capital pour une bonne compréhension de son action et celle, très médiévale, de la Chrétienté marquèrent indiscutablement sa politique, plus que l'idée de « monarchie mondiale » que tentait de mettre en application le chancelier Gattinara, le conseiller des premières années de son règne.

Certains conquistadores – Hernán Cortés le premier – voulaient conforter le jeune souverain dans cette idée de domination universelle. La fulgurante expansion territoriale des Espagnols dans le Nouveau Monde aurait pu attirer de manière plus importante l'attention de Charles Quint qui était, semble-t-il, beaucoup plus préoccupé par les affaires européennes. Coïncidant (en 1519) avec son élévation au trône impérial et au départ de Magellan pour son tour du Monde, le début de la véritable Conquista correspondait à l'entrée d'Hernán Cortés et de ses troupes en territoire aztèque.

L'« Empire » inca sera dominé à son tour deux lustres plus tard. Et l'on doit constater que le temps du règne de Charles Quint est aussi celui des actions les plus importantes du processus de Conquista. Le fils de l'empereur, Philippe II, à la tête d'un empire plus « espagnol » que celui de son père, aura pour tâche de continuer l'œuvre entreprise en Amérique et d'établir ou consolider une administration coloniale qui devait intégrer les Indiens survivants d'une catastrophe démographique sans précédent et imposer les règles de gouvernement et les conceptions européennes à des êtres subitement privés de leurs anciennes traditions et coutumes politiques et socioculturelles.

 Charles Quint amorça cette vaste entreprise d'organisation dans la deuxième moitié de son règne, alors que les affaires américaines prenaient une grande importance. Le Nouveau Monde ne pouvait être considéré simplement comme un fournisseur de métaux précieux, bien utiles pour financer une dispendieuse politique internationale.

Les protestants d'Allemagne, François Ier et la papauté absorbèrent une bonne partie de l'énergie de l'empereur alors que le Nouveau Monde ne paraît avoir occupé qu'une place secondaire pour lui. Par contre les Pays-Bas, lieu de sa naissance, ont joué un rôle capital pour Charles de Gand, toujours préoccupé par les affaires le concernant.

 L'Amérique, nouveau champ d'action, parfois mal perçue – vu 'éloignement – à sa juste valeur, commençait à prendre une place déterminante au sein de l'Empire espagnol. Philippe II saura exploiter ce filon.